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Nella pianta di Jacopo de' Barbari (1500) si ha documentazione dell'edificio che all'epoca si presentava a base pressoché quadrata con cortile al centro. In seguito il palazzo venne progressivamente ampliato (i discendenti di Nicolò acquistarono delle proprietà adiacenti la loro) e ristrutturato.
L'aspetto che conserva attulmente risale probabilmente all'inizio del XVII secolo, ma non si ha alcuna notizia circa i tempi di esecuzione e non se ne conosce l'architetto.
Le due facciate, quella sul rio e quella sulla "salizada", sono pressoché uguali.
La prima presenta nella parte centrale tre serliane sovrapposte collegate da mensoloni sansoviniani (motivo questo che si ripete anche nelle finestre laterali); l'ala di sinistra si prolunga rendendo così l'insieme non simmetrico e presenta inoltre una parte più bassa rispetto al corpo principale; la zoccolatura è a bugnato.

La seconda facciata ha i portoni architravati e le serliane solo nei due piani nobili; le finestre laterali sono suddivise in modo da creare un doppio ordine di stanze e la struttura principale è affiancata da un'ala notevolmente più bassa, con al piano nobile una serliana.
Il prospetto sulla salizada rispecchia un gusto più tardo rispetto a quello sul canale, presentando delle linee seicentesche.
Nel 1945 il palazzo Mocenigo di San Stae, con l'archivio e parte degli arredi, fu donato per disposizione testamentria al Comune di Venezia da Alvise Nicolò, ultimo discendente della nobile famiglia veneziana, affinché venisse utilizzato "per Galleria d'Arte, a completamento del Museo Correr".
Sul finire degli anni settanta, alla morte della moglie Costanza Faà di Bruno, pervenirono ai Civici Musei le stanze del primo piano nobile con le decorazioni ad affresco e gli arredi, per lo più settecenteschi.
Nel 1985, dopo consistenti interventi di restauro, l'appartamento Mocenigo venne aperto al pubblico come museo, senza peraltro perdere il fascino e l'atmosfera della casa vissuta. Nello stesso anno venne istituito a palazzo Mocenigo il Centro Studi di Storia del Tessuto e del Costume: gli uffici e la biblioteca specializzata vennero ospitati nelle stanze del primo piano nobile che non avevano conservato gli arredi originali; i depositi di tessuti e costumi, invece, nel primo mezzanino e nel soffittone.
Gli altri piani del palazzo sono ancora come li aveva lasciati Alvise Nicolò Mocenigo, divisi in appartamenti e gestiti dall'Assessorato alla Casa del Comune di Venezia.

Actv, fermata S.Stae linea 1.